Denne afhandling er baseret på initiativer iværksat ved Statens Veterinære Serumlaboratorium, og har haft til formål at bestemme forekomst, selektion og spredning af resistens overfor antimikrobielle stoffer, der anvendes som vækstfremmere.

Sammendrag af en doktorafhandling

Denne afhandling er baseret på initiativer iværksat ved Statens Veterinære Serumlaboratorium, og har haft til formål at bestemme forekomst, selektion og spredning af resistens overfor antimikrobielle stoffer, der anvendes som vækstfremmere. I afhandlingen gives en kort oversigt over anvendelse, forbrug, funktion og fordele ved anvendelse af antimikrobielle vækstfremmere og en mere tilbundsgående beskrivelse af de potentielle resistensmæssige problemer, der kan være forbundet med anvendelsen af disse stoffer.

Anvendelse af antimikrobielle stoffer i et historisk perspektiv

Den vækstfremmende effekt af antimikrobielle stoffer blev observeret allerede kort tid efter, at antibiotika var blevet introduceret til behandling af bakterielle infektioner. Siden begyndelsen af 1950’erne er antimikrobielle stoffer blevet tilsat foder til fødevareproducerende dyr for at fremme væksten og reducere produktionsomkostningerne.

Forbrug af antimikrobielle vækstfremmere

Det er for de fleste lande vanskeligt at fremskaffe præcise tal for forbruget af antimikrobielle stoffer. I Danmark steg forbruget af antimikrobielle vækstfremmere fra 67 tons til 116 tons i perioden 1989 til 1995. Efter forbuddet mod anvendelse af avoparcin i 1995 faldt forbruget til 94 tons, men steg igen til 107 tons i 1997. Herefter faldt forbruget til 49 tons i 1998. De få data som er tilgængelige fra forskellige lande tyder på, at anvendelsen af antimikrobielle stoffer som vækstfremmere generelt udgør mindst lige så meget som forbruget til behandling af fødevareproducerende dyr. Salget af antimikrobielle stoffer udgør værdimæssigt cirka 25-35% af det totale verdensmarked for antimikrobielle stoffer og heraf udgør salget som vækstfremmere formentligt mindst halvdelen.

Funktion af antimikrobielle vækstfremmere

Det vides ikke præcist, hvordan antimikrobielle vækstfremmere virker. Hovedeffekterne formodes at være en reduktion af den bakterielle vækst i tarmkanalen og dermed en mindre bakteriel nedbrydning af vigtige næringsstoffer, samt en forebyggelse af infektioner med patogene bakterier.

Fordele ved anvendelse af antimikrobielle vækstfremmere

De økonomiske fordele ved at anvende antimikrobielle vækstfremmere er undersøgt i et meget stort antal studier. Generelt er effekten større i unge dyr end i ældre. Der er store variationer mellem de forskellige studier, men generelt har der været observeret en øget tilvækst og nedsat foderforbrug ved at anvende antimikrobielle vækstfremmere.

Følsomhed og resistens overfor antimikrobielle vækstfremmere

Fastlæggelse af en bakterie som værende følsom eller resistent overfor et antimikrobielt stof afhænger i sidste ende af det kliniske udfald i forbindelse med behandling. Da den bestemte virkningsmåde af antimikrobielle vækstfremmere ikke er fastlagt, kan grænseværdier for resistens kun fastlægges på grundlag af populationsfordelinger af forskellige bakterieisolaters følsomhedsværdier overfor de forskellige stoffer. For stoffer, der også anvendes til behandling, anvendes de grænseværdier, som er etableret i den forbindelse. Avilamycin, avoparcin, flavomycin, monensin og salinomycin anvendes udelukkende som vækstfremmere. For disse stoffer er der blevet defineret foreløbige grænseværdier baseret på populationsfordelinger. For avilamycin og avoparcin er disse grænseværdier blevet underbygget ved krydsresistens til stoffer, der anvendes til behandling ved forekomst af resistensmekanismer.

Forekomst af og selektion for resistens overfor antimikrobielle stoffer, der anvendes som vækstfremmere

Viden om forekomst af resistens er en nødvendig forudsætning for at iværksætte politiske initiativer og interventionsstrategier. I 1995 blev der etableret en løbende overvågning for antibiotikaresistens blandt fødevareproducerende dyr i Danmark. I denne overvågning indgår tre forskellige kategorier af bakterier (indikatorbakterier, zoonotiske bakterier og dyrepatogene bakterier). Disse bakterier isoleres løbende fra fjerkræ, kvæg og svin og testes for resistens overfor antimikrobielle stoffer, som anvendes som vækstfremmere eller til behandling.

Udvikling af resistens har i alle tilfælde fulgt introduktionen af nye antimikrobielle stoffer til behandling. Den udbredte forekomst og stigning i resistens overfor antimikrobielle stoffer, der anvendes som vækstfremmere, tyder på, at dette også er tilfældet for disse stoffer.

Sammenlignende undersøgelser over forekomsten af resistens blandt bakterier isoleret fra forskellige dyregrupper eller lande med forskellig anvendelse af antimikrobielle vækstfremmere tyder på, at forekomsten af resistens følger forbruget. Det er ved epidemiologiske studer vist, at anvendelsen af avilamycin og avoparcin som vækstfremmere vil selektere for resistens blandt Enterococcus faecium. Ved dyreeksperimentelle studier er det desuden vist, at tylosin, anvendt både som vækstfremmer og til behandling, vil selektere for makrolidresistens blandt både enterokokker og stafylokokker.

Terapeutisk relevans af de forskellige antimikrobielle vækstfremmere

Resistens overfor en vækstfremmer vil kun have negative konsekvenser, hvis det kan skabe problemer i forbindelse med behandling af dyr eller mennesker. Indtil for nylig var 11 forskellige antimikrobielle vækstfremmere godkendt i Danmark. Af disse er avilamycin,. avoparcin, bacitracin, spiramycin, tylosin og virginiamycin enten selv godkendt til behandling af dyr og mennesker eller tilhører samme grupper som antimikrobielle stoffer, som er godkendt eller under udvikling til behandling.

Resistensmekanismer

Dette kapitel gennemgår kort de mest almindelige resistensmekanismer overfor de væsentligste antimikrobielle vækstfremmere.

Den præcise virkning af avilamycin er ikke kendt. Det er dog vist, at enkelte base-parmutationer i genet for det ribosomale protein L16 medfører nedsat følsomhed blandt enterokokker, og dette er for indeværende den mest sandsynlige resistens-mekanisme.

Resistens overfor glycopeptider er hos enterokokker fra dyr oftest medieret af vanA genet, som er placeret på transposomet Tn1546. Dette gen kommer formentligt oprindeligt fra de glycopeptidproducerende organismer.

Resistens overfor makrolider kan skyldes forskellige mekanismer. Blandt Grampositive bakterier som stafylokokker, streptokokker og enterokokker er det mest almindelige tilstedeværelsen af enzymer, som methylerer bindingsstedet for makrolider. Blandt Campylobacter skyldes makrolidresistens formentligt mutationer i 23S-delen af rDNA.

Der er indtil videre beskrevet fem forskellige gener i stafylokokker, som giver resistens overfor streptogramin A. Blandt enterokokker er der hidtil beskrevet to gener (satA and satG). Disse gener er fundet blandt E. faecium fra både dyr og mennesker.

Spredning af resistens fra fødevareproducerende dyr til mennesker

Adskillige undersøgelser har vist, at zoonotiske bakterier kan udvikle resistens blandt fødevareproducerende dyr og derefter spredes til og give infektioner hos mennesker. Spredning af resistensgener fra dyr til menneske er også påvist. Det gælder således resistens overfor nourseothricin og resistens overfor apramycin.

Makrolider er normalt førstevalg i forbindelser med behandling af infektioner hos mennesker forårsaget af Campylobacter. Der er i adskillige lande påvist en hyppig forekomst af makrolidresistens blandt C. coli hos svin og spredning af disse bakterier til mennesker kan give behandlingsmæssige problemer.

Blandt makrolidresistente stafylokokker er ermA- og ermC-generne de mest almindeligt forekommende resistensmekanismer, mens ermB er mest almindelig hos streptokokker og enterokokker. De samme gener kan findes blandt bakterier isoleret fra dyr og mennesker, men det vides ikke i hvilket omfang genudveksling finder sted.

I forbindelse med avilamycin, avoparcin og virginiamycin er det primært resistens blandt enterokokker, som har været af interesse. Forekomsten af glycopeptidresistente enterokokker blandt fødevareproducerende dyr og i animalske fødevarer tyder på, at mennesker løbende udsættes for smitte med disse bakterier. Identiske stammer og identiske resistensgener er desuden fundet blandt både fødevareproducerende dyr og mennesker, hvilket underbygger, at såvel de resistente isolater som resitensgenerne kan spredes fra dyr til mennesker.

Både satA og satG generne er fundet blandt E. faecium isolater fra dyr og mennesker, hvilket underbygger, at der er et fælles resistensgenreservoir for bakterier hos både dyr og mennesker.

Effekten af intervention

Der er kun begrænset viden om effekten af at holde op med at anvende antimikrobielle stoffer. I Holland faldt forekomsten af tetracyklinresistens blandt Salmonella isoleret fra fødevareproducerende dyr og mennesker efter forbuddet mod anvendelse af tetracyklin som vækstfremmer i 1974. Siden 1995 er der sket store ændringer i forbruget af antimikrobielle vækstfremmere i Danmark. Efter forbuddet mod avoparcin i 1995 faldt forekomsten af glycopeptid resistente E. faecium (GRE) blandt fjerkræ, mens forekomsten blandt svin forblev næsten konstant. Det er siden vist, at blandt isolater fra svin, er generne, som giver resistens overfor glycopeptider (vanA) og makrolider (ermB), placeret på det samme overførbare DNA-element. Dette kunne tyde på, at blandt svin i Danmark er forekomsten af GRE opretholdt gennem koselektion ved anvendelse af makrolidet tylosin. Efter det faldende forbrug af tylosin i 1998 er forekomsten af GRE blandt svin faldet. I andre lande er der ligeledes observeret en faldende forekomst af GRE efter forbuddet mod avoparcin. I Danmark kan der desuden for såvel avilamycin, tylosin og virginiamycin observeres et fald i forekomsten af resistens sideløbende med et faldende forbrug.

Diskussion

Indførelsen af antimikrobielle stoffer til behandling af bakterielle infektioner hos dyr og mennesker er en af de væsentligste fremskridt i det 20’ende århundrede. Allerede kort efter, at de første stoffer var taget i anvendelse fremkom der resistens overfor disse stoffer. I 1969 foreslog Swann komiteen, at antimikrobielle stoffer som var vigtige i forbindelse med behandling af dyr og mennesker ikke burde anvendes som vækstfremmere. Dette princip blev generelt set implementeret i Europa. Da avilamycin, avoparcin og virginiamycin blev godkendt som vækstfremmere, ansås disse grupper af antimikrobielle stoffer ikke som værende betydningsfulde til behandling af dyr eller mennesker. I tidens løb er disse grupper blevet vigtige til behandling af bakterielle infektioner hos mennesker. Det må formodes, at den resistens som allerede er dannet som følge af anvendelsen som vækstfremmere vil reducere disse stoffers værdi, hvis ikke der tages forholdsregler. Dette kan inkludere, at det i fremtiden helt må undlades at anvende antimikrobielle stoffer som vækstfremmere, da det kan være vanskeligt at forudse hvilke grupper der vil få betydning til behandling af infektioner i fremtiden. Det er i nogen grad muligt at begrænse forekomsten af resistens ved at fjerne det selektive pres. Formentlig vil der dog persistere en lavgradig forekomst af resistens og hvis det selektive pres genindføres må det formodes, at resistensproblemerne hurtigt vil komme frem igen.

Fremtidige perspektiver

Det er ikke muligt at forudsige, hvilke resistensmæssige problemer vi vil se i fremtiden. En løbende monitorering af forbrug af antimikrobielle stoffer og forekomst af resistens vil dog gøre det muligt på et tidligt tidspunkt at opdage potentielle problemer. En af de måder, hvorved vi kan mindske selektionen for resistens er en mere begrænset anvendelse af antimikrobielle stoffer. Det foreslås, at de, som er ansvarlige for at anvende antimikrobielle stoffer til fødevareproducerende dyr, adopterer en politik for forsvarlig brug af antimikrobielle stoffer. Denne politik skal naturligvis tage hensyn til, at det er nødvendigt at behandle syge dyr, men skal også inkludere hensynet til de eventuelle negative konsekvenser for mennesker. Politikken bør baseres på et kendskab til forekomsten af resistens blandt de forskellige infektiøse agens samt kendskab til den mest optimale behandlingsmåde. Ydermere bør kendskab til den genetiske baggrund for resistens inddrages.

Kilde: Dansk Veterinærtidsskrift nr. 2. 15. januar 2001, 84. årgang side 16-18

Forekomst, selektion og spredning af resistens overfor antimikrobielle stoffer