Fodringens indflydelse på den orale biotilgængelighed for ni antibiotika/kemoterapeutika hos grise er blevet bestemt. Resultaterne viste at sulfadiazin, trimethoprim og enrofloxacin absorberedes næsten fuldstændigt fra mavetarmkanalen.

Fodringens indflydelse på den orale biotilgængelighed for ni antibiotika/kemoterapeutika hos grise er blevet bestemt. Resultaterne viste at sulfadiazin, trimethoprim og enrofloxacin absorberedes næsten fuldstændigt fra mavetarmkanalen uafhængigt af om grisene var fodrede eller fastede. For alle disse tre forbindelser var det muligt at opnå terapeutisk aktive plasmakoncentrationer efter oral indgift. Penicillin V absorberedes ufuldstændigt hos både fodrede og fastede grise, men det var alligevel muligt at opnå en terapeutisk aktiv plasmakoncentration ved oral indgift af en dosis på 50 mg/kg. Biotilgængeligheden for spiramycin og lincomycin var meget lavere hos fodrede end hos fastede grise, men selv hos de fastede var den maksimale plasmakoncentration væsentligt lavere end MIC90 for nogle af de mest almindelige patogener hos grise. Biotilgængeligheden for de tre tetracykliner (oxytetracyklin, tetracyklin og chlortetracyklin) var meget lav hos både fodrede og fastede grise, og det var ikke muligt at opnå en terapeutisk aktiv plasmakoncentration efter oral indgift af disse.

English summary

The influence of feed on the oral bioavailability of nine antibiotics/chemotherapeutics in pigs has been determined. The results showed that the absorption of sulfadiazine, trimethoprim and enrofloxacin from the gastrointestinal tract was almost complete and not depending on the feeding status of the pigs. For these compounds it was possible to obtain therapeutically active plasma concentrations after oral administration. The absorption of penicillin V was incomplete, but in spite of this a therapeutically active plasma concentration could be achieved after an oral dose of 50 mg/kg body weight. The bioavailability of spiramycin and lincomycin was strongly dependent on the feeding status of the pigs, but even in fasted pigs the maximum plasma concentration was considerably lower than MIC90 for the common swine pathogens. The bioavailability of oxytetracycline, tetracycline and chlortetracycline was very low in both fasted and fed pigs and it was not possible to obtain therapeutically active plasma concentrations after oral administration of any of these compounds.

Indledning

Bakterielle infektioner i svinebesætninger lokaliseret til enten luftveje eller mavetarmkanal er meget almindeligt forekommende og omfatter oftest et større antal dyr i besætningerne, hvorfor det kræver behandling af en del af besætningen frem for behandling af de enkelte syge dyr. Den mest praktiske måde at behandle et større antal dyr på er ved oral dosering enten gennem drikkevandet eller ved opblanding i foderet. I de fleste tilfælde vil opblanding i foder blive foretrukket, idet en række antibiotika/kemoterapeutika findes på markedet som premix til opblanding i foderet. Desuden er det ikke alle forbindelser, der er opløselige i vand, og endelig kan foderet dække over en eventuel dårlig smag af præparatet.

Ved opblanding af antibiotika/kemoterapeutika i foder kan der være risiko for interaktioner med emner i foderet. Dette kan have indflydelse på biotilgængeligheden af det pågældende lægemiddel, og i nogle tilfælde vil det ikke være muligt at opnå en terapeutisk aktiv koncentration i plasma og væv (Palmer et al. 1983, Kniffen et al. 1989). Tilstedeværelsen af foder i mave-tarm-kanalen kan ligeledes påvirke absorptionen af oralt indgivne lægemidler, og omfanget af en sådan påvirkning er afhængig af såvel lægemiddel som dyreart (Yu et al. 1990, Baggot 1992, Sutter et al. 1993).

Formålet med nærværende projekt har været at bestemme fodringens indflydelse på biotilgængeligheden for en række af de antibiotika/kemoterapeutika, der mest almindeligt anvendes inden for svineproduktionen i Danmark. Forsøgene er gennemført med sulfadiazin, trimethoprim, penicillin V, oxytetracyklin, tetracyklin, chlortetracyklin, spiramycin, lincomycin og enrofloxacin.

Materialer og metoder

For hvert lægemiddel er der gennemført 3 forsøg (et forsøg med intravenøs indgift og to med peroral indgift til henholdsvis fastede og fodrede grise) med 6 grise i hver gruppe (for enrofloxacin 8 grise). Grisene vejede mellem 16 og 43 kg. I forsøgsperioden gik grisene i enkeltstier med fri adgang til drikkevand. Foderet bestod af en almindelig handelsblanding. Forsøgene blev udført efter et triple cross over design med et interval på mindst en uge mellem forsøg på samme dyr.

De anvendte lægemidler blev indgivet intravenøst gennem et kateter placeret i en vene på det højre øre. Blodprøver blev udtaget gennem et kateter placeret i en vene på det modsatte øre umiddelbart før og 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60 og 90 minutter samt 2, 3, 4, 6, 8, 12, 15, 24, 30, 48 og 72 timer efter indgiften. Blodprøverne blev overført til hepariniserede centrifugeglas og centrifugeret for fremstilling af plasma, der opbevaredes ved -18ºC, indtil analyserne kunne foretages. De orale doser blev indgivet gennem en mavesonde med en tynd inderslange. Slangen blev skyllet med 20 ml vand før og 40 ml vand efter doseringen. Blodprøver blev udtaget på samme måde som beskrevet for det intravenøse forsøg, idet den første prøve blev udtaget 5 minutter efter indgiften. De ikke fodrede grise fastedes natten over (17 timer) og fik tildelt foder 3 timer efter indgiften af lægemidlet, mens fodrede grise fik deres foder en halv time før indgiften af lægemidlet.

Bestemmelserne af koncentrationen af de enkelte lægemidler i plasma skete ved brug af HPLC (High Performance Liquid Chromatography) med enten UV- eller fluorescensdetektion (enrofloxacin). Koncentrationen i plasma er beregnet ud fra standardkurver baseret på analyse af plasmaprøver tilsat kendte mængder af de respektive lægemidler og derefter i øvrigt behandlet på samme måde som analyserne.

Ud fra analyseresultaterne blev følgende kinetiske parametre beregnet. AUC (arealet under kurven der viser plasmakoncentrationen som en funktion af tiden) beregnedes ved brug af trapezmetoden fra tiden 0 og til den sidste prøve. Arealet under kurven fra den sidste prøve og til uendelig blev beregnet ved hjælp af formlen AUC = Cpl/y, hvor Cpl er koncentrationen i den sidste prøve og y er hældningskoeffecienten for den sidste del af kurven, der viser logaritmen til plasmakoncentrationen som en funktion af tiden, t½el = halveringstiden for elimination, Vss = steady state fordelingsvolumen, Cmax = den maksimale plasmakoncentration, Tmax = tiden for den maksimale plasmakoncentration og endelig biotilgængeligheden F = AUCPO/AUCIV · DosisIV/DosisPO · 100%. Ved den statistiske behandling af materialet benyttedes Student’s t-test og resultaterne er vist som gennemsnit ± standardafvigelse.

Resultater og diskussion

Sulfadiazin og trimethoprim

Sulfadiazin og trimethoprim blev indgivet sammen i form af Tribrissen® vet., og resultaterne fra disse undersøgelser vises i tabel 1 og 2. Dosis af sulfadiazin var 20 og 40 mg/kg ved henholdsvis intravenøs og peroral indgift. Halveringstiden for eliminationen af sulfadiazin var 2,5 ± 0,3 timer efter IV-indgift, og som ventet noget længere efter peroral indgift. Fordelingsvolumen er beregnet til 0,54 ± 0,04 l/kg legemsvægt. Disse værdier er i god overensstemmelse med Friis et al. (1984a), som fandt en halveringstid på 2,6 timer og et fordelingsvolumen på 0,48 l/kg hos 60 dage gamle grise. Der var ingen signifikant forskel mellem den maksimale plasmakoncentration hos fastede og fodrede grise, og det samme gælder med hensyn til tiden, hvor den maksimale plasmakoncentration blev iagttaget. Biotilgængeligheden var 89 og 85% hos henholdsvis fastede og fodrede grise.

Tabel 1.

Farmakokinetiske parametre for sulfadiazin efter IV (20 mg/kg) og PO (40 mg/kg) indgift til fastede og fodrede grise. Gennemsnit ± standardafvigelse, n = 6

		IV	------------- PO --------------
	Enhed		Fastede	Fodrede
Dosis	mg/kg	19,7 ± 0,5	39,1 ± 0,9	38,9 ± 1,8
AUC	mg·timer/l	148 ± 20	260 ± 35	250 ± 59
t½,el	timer	2,5 ± 0,3	5,6 ± 0,6	8,0 ± 4,2
Vss	l/kg	0,54 ± 0,04
Cmax	µg/ml		32 ± 6	25 ± 14
Tmax	timer		4,3 ± 0,8	3,2 ± 3,0
F	%		89 ± 7	85 ± 11


Figur 1.	Plasmakoncentration af sulfadiazin efter IV (20 mg/kg) og PO (40 mg/kg) indgift til fastede og fodrede grise. Gennemsnit af 6 grise. De vertikale lineier viser én standardafvigelse. Den indsatte (.................) viser MIC 90 for sulfadiazin i kombination med trimethoprim over for luftvejspatogener hos svin.

Trimethoprim kunne kun påvises i plasma op til 12 timer efter IV-indgift af en dosis på 4 mg/kg. Af tabel 2 fremgår det, at halveringstiden var 2,2 ± 0,5 timer efter IV-indgift og som for sulfadiazin noget længere efter oral indgift. Fordelingsvolumen fandtes at være 1,8 ± 0,4 l/kg, hvilket viser, at trimethoprim fordeles til både den ekstracellulære og den intracellulære væskefase i organismen. Disse værdier er i god overensstemmelse med Nielsen & Rasmussen (1975), som rapporterede, at halveringstiden for trimethoprim var 2 timer, og at fordelingsvolumen var 1,4 l/kg efter IV-indgift til grise, og med Friis et al. (1984b), som fandt en halveringstid på 2 timer og et fordelingsvolumen på 1,8 l/kg hos grise. Tmax fandtes at være 2,1 timer hos de fastede og 3,4 timer hos de fodrede grise, men Cmax var alligevel næsten den samme i de to grupper. Biotilgængeligheden for trimethoprim (90 og 92% for henholdsvis fastede og fodrede grise, Tabel 2) var uafhængig af grisenes fodringsstatus.

Tabel 2.

Farmakokinetiske parametre for trimethoprim efter IV (4 mg/kg) og PO (8 mg/kg) indgift til fastede og fodrede grise. Gennemsnit ± standardafvigelse, n = 6

		IV	------------- PO --------------
	Enhed		Fastede	Fodrede
Dosis	mg/kg	4,1 ± 0,3	8,3 ± 0,6	8,3 ± 0,6
AUC	mg·timer/l	7,7 ± 1,7	13,7 ± 1,4	14,0 ± 3,6
t½,el	timer	2,2 ± 0,5	4,5 ± 1,3	7,4 ± 3,3
Vss	l/kg	1,8 ± 0,4
Cmax	µg/ml		32 ± 6	1,5 ± 0,3
Tmax	timer		4,3 ± 0,8	3,4 ± 3,2
F	%		89 ± 7	92 ± 20


Figur 2.	Plasmakoncentration af trimethoprim efter IV (4 mg/kg) og PO (8 mg/kg) indgift til fastede og fodrede grise. Gennemsnit af 6 grise. De vertikale lineier viser én standardafvigelse. Den indsatte (.................) viser MIC 90 for trimethoprim i kombination med sulfadiazin over for luftvejspatogener hos svin.

Salmon et al. (1995) har bestemt MIC90 for en kombination af trimethoprim-sulfadiazin (1:19) mod bl.a. Actinobacillus pleuropneumoniae, Pasteurella multocida og Streptococcus suis isoleret fra danske grise. MIC90 fandtes at være henholdsvis 0,13, 0,25 og 2,0 µg/ml for de tre bakterier. Vurderet ud fra disse værdier kan det konkluderes, at der opnås en terapeutisk aktiv plasmakoncentration gennem en periode på ca. 24 timer efter oral dosering med 40 mg SDZ + 8 mg TMP pr. kg legemsvægt. For de i Danmark markedsførte præparater til oral indgift (Tribrissen® vet. (Mallinckrodt), Trimazin® vet. (Pfizer), Tucoprim® vet. (Pharmacia & Upjohn)) anbefales en dosis på 30 mg/kg fordelt på 2 daglige doseringer over 3-5 dage, hvilket vil føre til plasmakoncentrationer, der er højere end den ovenfor angivne MIC90-værdi.

Penicillin V

Resultaterne fra forsøgene med penicillin V er vist i tabel 3 og figur 3. Der blev anvendt en dosis på 10 og 50 mg/kg ved henholdsvis IV-indgift og oral dosering. Som det fremgår af tabel 3 var halveringstiden for penicillin V meget kort (0,25 ± 0,03 timer), og figur 3 viser, at det kun kunne påvises i plasma op til ca. 3 timer efter IV-indgift. Efter oral dosering var halveringstiden 2 timer, og det kunne påvises op til 8-10 timer efter indgiften. Fordelingsvolumen blev bestemt til 0,44 l/kg legemsvægt. Penicillin V absorberedes hurtigt fra mavetarmkanalen, og der blev opnået en maksimal koncentration på 3-4 µg/ml 1-1,5 timer efter indgiften. Biotilgængeligheden for penicillin V blev bestemt til at være 17-19% af den indgivne dosis hos både fastede og fodrede grise.

Hos kalve der ikke havde udviklet drøvtyggerfunktionen har Soback et al. (1987) fundet en biotilgængelighed på 30% for penicillin V, altså lidt mere end denne undersøgelse har vist for svin.

Det er ikke muligt at give en eksakt terapeutisk aktiv plasmakoncentration for penicillin V, men baseret på Streptococcus suis, hvor der i litteraturen er opgivet en gennemsnitlig MIC-værdi på 0,08 µg/ml (Johnston et al., 1990) og på MIC-værdier for Pasteurella multocida og Pasteurella haemolytica på 0,05-0,2 µg/ml, synes det berettiget at regne med koncentrationer over 0,2-0,5 µg/ml. Ud fra disse værdier kan det på grundlag af denne undersøgelse konkluderes, at det er muligt at opnå terapeutisk aktive koncentrationer gennem en periode på ca. 6 timer efter oral indgift af en dosis på 50 mg/kg uafhængigt af om grisene er fastede eller fodrede.

Tabel 3.

Farmakokinetiske parametre for penicillin efter IV (10 mg/kg) og PO (50 mg/kg) indgift til fastede og fodrede grise. Gennemsnit ± standardafvigelse, n = 6

		IV	------------- PO --------------
	Enhed		Fastede	Fodrede
Dosis	mg/kg	10,4 ± 0,2	52,6 ± 1,1	51,8 ± 0,7
AUC	mg·timer/l	9,4 ± 1,0	8,9 ± 1,0	8,0 ± 0,8
t½,el	timer	0,25 ± 0,03	2,0 ± 0,6	1,9 ± 0,6
Vss	l/kg	0,44 ± 0,07
Cmax	µg/ml		3,6 ± 2,5	3,0 ± 1,3
Tmax	timer		1,4 ± 1,4	1,0 ± 1,0
F	%		19 ± 5	917 ± 2


Figur 3.	Plasmakoncentration af penicillin V efter IV (10 mg/kg) og PO (50 mg/kg) indgift til fastede og fodrede grise. Gennemsnit af 6 grise. De vertikale lineier viser én standardafvigelse. Den indsatte (.................) viser MIC 90 for penicillinV over for følsomme bakteriestammer.

Tetracykliner

Tetracykliner og især oxytetracyklin og chlortetracyklin har haft en meget stor anvendelse inden for svineproduktionen i Danmark, mens anvendelsen af tetracyklin har været mere begrænset. Resultaterne fra undersøgelserne med de tre tetracykliner er vist i tabel 4-6 og i figur 4-6. Halveringstiden for oxytetracyklin fandtes at være 1,6 ± 0,2 timer og af figur 4 fremgår det, at oxytetracyklin kunne påvises i plasma i op til 24 timer efter IV-indgift af en dosis på 10 mg/kg. Halveringstiden efter oral indgift var væsentlig længere nemlig 7 og 8 timer hos henholdsvis fastede og fodrede grise. Til trods for at den orale dosis var 4-5 gange større end den, der blev anvendt ved intravenøs indgift, så fremgår det af figur 4, at plasmakoncentrationen efter oral indgift altid var lavere end efter IV-indgift, og den gennemsnitlige maksimale plasmakoncentration nåede ikke engang op på 1 µg/ml. Fordelingsvolumen fandtes at udgøre 1,4 l/kg, hvilket viser, at oxytetracyklin fordeles til både den ekstracellulære og den intracellulære væskefase i organismen. Biotilgængeligheden var meget lav (F = 3±1%) hos både fastede og fodrede grise.

Tetracyklin kunne påvises i plasma op til 30 timer efter både IV- og PO-indgift af henholdsvis 10 og 46 mg/kg (Fig. 5). Tabel 5 viser, at den maksimale plasmakoncentration nåede op på 4 g/ml hos fastede, mens den hos fodrede grise ikke kom over 1 µg/ml. Absorptionen skete hurtigere hos fastede end hos fodrede grise, hvilket forklarer den højere Cmax-værdi. Fordelingsvolumen blev bestemt til 1,2 l/kg legemsvægt, hvilket viser, at tetracyklin fordeles til både den ekstra- og den intracellulære væskefase. Biotilgængeligheden var signifikant større (18±5%) hos fastede end hos fodrede grise (5±2%).

Tabel 4.

Farmakokinetiske parametre for oxytetracyklin efter IV (10 mg/kg) og PO (45 mg/kg) indgift til fastede og fodrede grise. Gennemsnit ± standardafvigelse, n = 6

		IV	------------- PO --------------
	Enhed		Fastede	Fodrede
Dosis	mg/kg	9,5 ± 0,4	45,5 ± 0,3	45,6 ± 0,4
AUC	mg·timer/l	43,4 ± 4,1	6,3 ± 2,3	5,9 ± 1,7
t½,el	timer	1,6 ± 0,2	7,1 ± 1,0	8,0 ± 1,6
Vss	l/kg	1,4 ± 0,2
Cmax	µg/ml		0,7 ± 0,3	0,4 ± 0,1
Tmax	timer		3,8 ± 0,4	4,3 ± 0,9
F	%		3 ± 1	3 ± 1


Figur 4.	Plasmakoncentration af oxytetracyklin efter IV (10 mg/kg) og PO (45 mg/kg) indgift til fastede og fodrede grise. Gennemsnit af 6 grise. De vertikale lineier viser én standardafvigelse. Den indsatte (.................) viser MIC 90 for A. pleuropneumoniae, mens (...........) angiver MIC 90 over for P. multocida.

Tabel 5.

Farmakokinetiske parametre for tetracyklin efter IV (10 mg/kg) og PO (45 mg/kg) indgift til fastede og fodrede grise. Gennemsnit ± standardafvigelse, n = 6

		IV	------------- PO --------------
	Enhed		Fastede	Fodrede
Dosis	mg/kg	9,6 ± 0,5	46,6 ± 0,7	46,6 ± 0,5
AUC	mg·timer/l	45,0 ± 3,1	38,4 ± 9,1	12,0 ± 4,1
t½,el	timer	2,0 ± 0,3	6,2 ± 0,5	8,9 ± 2,0
Vss	l/kg	1,2 ± 0,1
Cmax	µg/ml		4,0 ± 1,0	0,8 ± 0,2
Tmax	timer		3,3 ± 0,8	4,9 ± 2,1
F	%		18 ± 5	5 ± 2


Figur 5.	Plasmakoncentration af tetracyklin IV (10 mg/kg) og PO (45 mg/kg) indgift til fastede og fodrede grise. Gennemsnit af 6 grise. De vertikale lineier viser én standardafvigelse. Den indsatte (.................) viser MIC 90 for A. pleuropneumoniae, mens (...........) angiver MIC 90 over for P. multocida.

Chlortetracyklin kunne ligeledes påvises i plasma op til 30 timer efter intravenøs indgift af 10 mg/kg og oral indgift af 40 mg/kg, men kun hos de fastede nåede den maksimale værdi op over 1 µg/ml (Fig. 6). I overensstemmelse med den højere Cmax-værdi for de fastede grise skete absorptionen hurtigere hos denne gruppe end hos de fodrede grise (Tabel 6). Overraskende nok var fordelingsvolumen for chlortetracyklin lavere end for de to øvrige tetracykliner, nemlig kun 0,7±0,2 l/kg legemsvægt. Der var ingen signifikant forskel mellem biotilgængeligheden for chlortetracyklin hos fastede (11±5%) og fodrede grise (6±2%).

Tabel 6.

Farmakokinetiske parametre for chlortetracyklin efter IV (10 mg/kg) og PO (40 mg/kg) indgift til fastede og fodrede grise. Gennemsnit ± standardafvigelse, n = 6

		IV	------------- PO --------------
	Enhed		Fastede	Fodrede
Dosis	mg/kg	10,0 ± 0,3	39,9 ± 0,3	40,1 ± 1,9
AUC	mg·timer/l	51,9 ± 10,7	23,0 ± 10,4	11,1 ± 3,5
t½,el	timer	1,2 ± 0,4	6,1 ± 1,1	9,2 ± 3,5
Vss	l/kg	0,7 ± 0,2
Cmax	µg/ml		2,4 ± 1,1	0,8 ± 0,2
Tmax	timer		3,7 ± 1,9	3,2 ± 2,6
F	%		11 ± 5	6 ± 2


Figur 6.	Plasmakoncentration af chlortetracyklin efter IV (10 mg/kg) og PO (40 mg/kg) indgift til fastede og fodrede grise. Gennemsnit af 6 grise. De vertikale lineier viser én standardafvigelse. Den indsatte (.................) viser MIC 90 for A. pleuropneumoniae, mens (...........) angiver MIC 90 over for P. multocida.

Vurderet under et kan det konkluderes, at biotilgængeligheden var lav for alle de tre tetracykliner. Det er kendt, at tetracykliner danner komplekser med divalente ioner som fx Ca⁺⁺ og Fe⁺⁺, og den meget lave biotilgængelighed kan være forårsaget af en sådan chelatdannelse eventuelt i kombination med adsorption til emner i foderet. Resultaterne er i øvrigt i ret god overensstemmelse med angivelser i litteraturen. Küng et al. (1994) fandt således en biotilgængelighed på 5% for oxytetracyklin efter indgift i både tørt og vådt foder med en tendens til lidt højere værdi for det våde foder. Kniffen et al. (1989) fandt en biotilgængelighed for oxytetracyklin på 9% hos grise, hvilket er lidt højere end i nærværende undersøgelse. For tetracyklin fandt Kniffen et al. (1989) en biotilgængelighed på 23% hos fastede grise, hvilket også er i god overensstemmelse med resultaterne fra denne undersøgelse. Luthman et al. (1989) rapporterede, at plasmakoncentrationen af tetracyklin var meget lavere hos fodrede end hos fastede grise, og konkluderede at biotilgængeligheden blev stærkt reduceret ved opblanding i foderet, hvilket er i god overensstemmelse med vore resultater. Endelig fandt Kilroy et al. (1990), at biotilgængeligheden for chlortetracyklin hos fastede og fodrede grise var henholdsvis 19 og 18%, hvilket er noget højere end resultaterne fra denne undersøgelse.

In vitro følsomheden hos isolater af Actinobacillus pleuropneumoniae og Pasteurella multocida fra danske grise over for tetracykliner er bestemt af Salmon et al. (1995). Den gennemsnitlige koncentration af tetracykliner, som skulle til for at hæmme fremvækst af 90% af bakterierne var 8 og 0,5 µg/ml for henholdsvis A. pleuropneumoniae og P. multocida. I nærværende undersøgelse var det kun efter oral indgift af tetracyklin og chlortetracyklin til fastede grise, at der opnåedes en plasmakoncentration højere end 1 µg/ml. Dette betyder, at det i praksis vil være vanskeligt at opnå terapeutisk aktive plasmakoncentrationer af de tre tetracykliner efter oral indgift.

Spiramycin

Spiramycin kunne påvises i plasma op til 30 timer efter IV- indgift af en dosis på 11 mg/kg og efter oral administration af 55 mg/kg til både fastede og fodrede grise (Fig. 7). Halveringstiden var kun 1±0,5 time efter IV-indgift, mens den var 5 og 7 timer efter oral indgift til henholdsvis fastede og fodrede grise (Tabel 7). Fordelingsvolumen fandtes at være 5,6 l/kg legemsvægt, hvilket viser, at det fordeles godt i organismen. Dette er i god overensstemmelse med det resultat (5,2 l/kg), som Sutter et al. (1992) fandt i deres forsøg med grise. Hos kalve er fordelingsvolumen rapporteret at være 23,5 l/kg (Friis et al. 1991), og det blev i det arbejde vist, at der var meget høje koncentrationer i lungevæv og mucosa. Yoshida et al. (1971) viste, at der efter administration af spiramycin til kyllinger fandtes meget høje koncentrationer i levervæv, mens koncentrationen i muskelvæv var lav. Det fremgår af tabel 7, at både Cmax og biotilgængeligheden af spiramycin var stærkt afhængig af fodringen. Cmax blev bestemt til ca. 5 µg/ml hos fastede, mens den kun var omkring 1 µg/ml hos de fodrede grise.

Tabel 7.

Farmakokinetiske parametre for spiramycin efter IV (11 mg/kg) og PO (56 mg/kg) indgift til fastede og fodrede grise. Gennemsnit ± standardafvigelse, n = 6

		IV	------------- PO --------------
	Enhed		Fastede	Fodrede
Dosis	mg/kg	11,4 ± 0,4	56,1 ± 0,5	55,9 ± 0,4
AUC	mg·timer/l	4,9 ± 1,6	14,4 ± 9,5	5,6 ± 3,7
t½,el	timer	1,0 ± 0,5	5,0 ± 0,9	6,7 ± 4,7
Vss	l/kg	5,6 ± 1,5
Cmax	µg/ml		5,2 ± 4,5	1,05 ± 0,5
Tmax	timer		2,0 ± 1,0	1,8 ± 1,1
F	%		60 ± 30	24 ± 16


Figur 7.	Plasmakoncentration af spiramycin efter IV (11 mg/kg) og PO (56 mg/kg) indgift til fastede og fodrede grise. Gennemsnit af 6 grise. De vertikale lineier viser én standardafvigelse. Den indsatte (.................) viser MIC 90 for spiramycin over følsomme bakteriestammer.

Biotilgængeligheden for spiramycin hos fodrede grise var i vore undersøgelser lavere end det resultat (45%), som Sutter et al. (1992) opnåede ved indgift af en dosis på 85-100 mg/kg til grise. Hos kalve har Friis et al. (1991) rapporteret at biotilgængeligheden kun var 4%, altså endnu lavere end denne undersøgelses resultater. Grunden til den lave biotilgængelighed må forklares ved binding til komponenter, der indgår i foderblandingen. Med hensyn til terapeutisk aktiv plasmakoncentration for spiramycin anses MIC-værdier på 2 og 8 µg/ml som grænseværdier mellem følsomme, moderat følsomme og resistente bakteriestammer (Friis et al. 1991). Det betyder, at det i praksis ikke vil være muligt at opnå en terapeutisk aktiv koncentration af spiramycin efter oral indgift af en dosis på 55 mg/kg legemsvægt.

Lincomycin

Figur 8 viser, at lincomycin kunne påvises op til 12 timer efter IV-indgift af en dosis på 11 mg/kg og op til 15 timer efter oral administration af 33 mg/kg. Halveringstiden var ca. 2 timer efter IV-indgift og den dobbelte efter oral indgift til både fastede og fodrede grise (Tabel 8). Fordelingsvolumen blev bestemt til 1,1 l/kg legemsvægt, hvilket viser, at det fordeles til både den ekstra- og den intracellulære væskefase. Tiden, hvor den maksimale plasmakoncentration blev iagttaget, var den samme - ca. 3 timer - hos både fastede og fodrede grise, men som det fremgår af figur 8, var plasmakoncentrationen efter oral administration hele tiden højere hos fastede end hos fodrede grise. I overensstemmelse hermed var biotilgængeligheden væsentlig højere hos fastede (73±32%) end hos fodrede grise (41±23%). Salmon et al. (1995) rapporterede at MIC90 for A. pleuropneumoniae , P. multocida og S. suis isoleret fra danske grise var henholdsvis 32, >64 og >64 µg/ml. Vurderet ud fra disse værdier var det ikke muligt at opnå en terapeutisk aktiv plasmakoncentration efter oral indgift af lincomycin selv om doseringen var så høj som 33 mg/kg legemsvægt, hvilket er hØjere end anbefalet for de i Danmark markedsførte præparater.

Tabel 8.

Farmakokinetiske parametre for lincomycin efter IV (11 mg/kg) og PO (33 mg/kg) indgift til fastede og fodrede grise. Gennemsnit ± standardafvigelse, n = 6

		IV	------------- PO --------------
	Enhed		Fastede	Fodrede
Dosis	mg/kg	11,0 ± 0,1	33,2 ± 0,4	33,1 ± 2,6
AUC	mg·timer/l	27,2 ± 6,0	62,3 ± 31,4	35,0 ± 24,0
t½,el	timer	1,6 ± 0,2	4,1 ± 0,4	4,5 ± 1,2
Vss	l/kg	1,1 ± 0,42
Cmax	µg/ml		8,4 ± 3,6	5,1 ± 3,6
Tmax	timer		2,9 ± 1,2	2,8 ± 1,3
F	%		73 ± 32	41 ± 23


Figur 8.	Plasmakoncentration af lincomycin efter IV (11 mg/kg) og PO (33 mg/kg) indgift til fastede og fodrede grise. Gennemsnit af 6 grise. De vertikale lineier viser én standardafvigelse. Den indsatte (.................) viser MIC 90 for lincomycin over for luftvejspatogener hos svin.

Enrofloxacin

Enrofloxacin kunne påvises i plasma op til 72 timer efter IV- indgift af en dosis på 5 mg/kg og efter oral dosering med 10 mg/kg (Fig. 9). Halveringstiden var 4 timer efter IV-indgift og 10 og 13 timer efter oral indgift til henholdsvis fastede og fodrede grise (Tabel 9). Fordelingsvolumen blev beregnet til at være 3,9 l/kg legemsvægt, hvilket viser, at det fordeles til både den ekstracellulære og den intracellulære væskefase i organismen. Dette er i god overensstemmelse med Richez et al. (1994), som fandt et fordelingsvolumen på 6,1 l/kg hos grise. Scheer (1987) bestemte koncentrationen af enrofloxacin i væv efter intramuskulær indgift af en dosis på 2,5 mg/kg og fandt, at vævskoncentrationerne var højere end eller lig med de tilsvarende plasmakoncentrationer, hvilket også bekræfter den gode fordeling til vævene. Også fra andre dyrearter foreligger der rapporter, der viser, at enrofloxacin fordeles godt i organismen. Hos hunde er fordelingsvolumen således rapporteret at være 2,0-2,5 l/kg (Petzinger et al. 1991), og hos kaniner er det blevet bestemt til at være 4,0 l/kg legemsvægt (Aramayona et al. 1996). Absorptionen skete hurtigere hos fastede end hos fodrede grise, hvilket medførte at Cmax var signifikant højere hos de førstnævnte. Biotilgængeligheden var højere hos fastede end hos fodrede grise, men på grund af en stor variation især hos gruppen af fastede grise var forskellen ikke signifikant. I litteraturen findes der flere arbejder, hvor biotilgængeligheden er fundet at overstige 100%. Hos hunde fandt Küng & Wanner (1994) således, at den gennemsnitlige biotilgængelighed for enrofloxacin var 111% med variation fra 39 til 286%. Det samme gælder også for andre quinoloner. Gips & Soback (1996) har således rapporteret, at biotilgængeligheden for norfloxacin varierede mellem 73 og 106% hos kalve. Grunden til, at biotilgængeligheden i nogle tilfælde overstiger 100%, er formentlig enterohepatisk cirkulation med genoptagelse fra tarmen. Det er kendt, at quinoloner udskilles til tarmen i høje koncentrationer. Thadepalli et al. (1991) rapporterede således, at ciprofloxacin, enoxacin og norfloxacin blev aktivt udskilt fra mucosa, og at der fandtes høje koncentrationer i tarmindholdet. Det samme gælder for danofloxacin, hvor Friis (1992) fandt, at koncentrationen i væv fra tarmkanalen var flere gange højere end de tilsvarende plasmakoncentrationer.

Tabel 9.

Farmakokinetiske parametre for enrofloxacin efter IV (5 mg/kg) og PO (10 mg/kg) indgift til fastede og fodrede grise. Gennemsnit ± standardafvigelse, n = 8

		IV	------------- PO --------------
	Enhed		Fastede	Fodrede
Dosis	mg/kg	5,1 ± 0,1	10,1 ± 0,1	10,5 ± 0,2
AUC	mg·timer/l	14,5 ± 4,0	28,2 ± 7,0	24,4 ± 6,9
t½,el	timer	4,3 ± 0,9	9,7 ± 1,3	12,5 ± 1,4
Vss	l/kg	3,9 ± 0,5
Cmax	µg/ml		2,4 ± 0,7	1,4 ± 0,5
Tmax	timer		2,9 ± 2,5	4,8 ± 1,9
F	%		101 ± 32	83 ± 13


Figur 9.	Plasmakoncentration af enrofloxacin efter IV (5 mg/kg) og PO (10 mg/kg) indgift til fastede og fodrede grise. Gennemsnit af 8 grise. De vertikale lineier viser én standardafvigelse. Den indsatte (.................) viser MIC 90 for enrofloxacin over for luftvejspatogener hos svin.

Enrofloxacin elimineres bl. a. ved metabolisering til ciprofloxacin, som er en aktiv metabolit. Denne metabolit blev også påvist i plasma fra alle grise, men koncentrationen oversteg ikke 0,1 g/ml.

MIC90 for enrofloxacin over for A. pleuropneumoniae og P. multocida isoleret fra danske grise er blevet bestemt til at være henholdsvis 0,13 og <0,03 µg/ml (Salmon et al., 1995). Vurderet ud fra disse værdier vil man ved dosering med 10 mg/kg opnå en plasmakoncentration, der overstiger MIC90 gennem en periode på ca. 36 timer (Fig. 9). Den anbefalede dosering for enrofloxacin opblandet i foderet til grise er på 5-10 mg/kg over 5-10 dage hvilket vil føre til plasmakoncentrationer, der er højere end de ovenfor angivne MIC90-værdier.

Litteratur

Aramayona, J.J., J. Mora, L.J. Fraile, M.A. Garcia, A.R. Abadia & M.A. Bregante (1996): Penetration of enrofloxacin and ciprofloxacin into breast milk, and pharmacokinetics of the drugs in lactating rabbits and neonatal offspring. American Journal of Veterinary Research, 57, 547-553.

Baggot, J.D. (1992): Clinical pharmacokinetics in veterinary medicine. Clinical Pharmacokinetics, 22, 254-273.

Friis, C. (1992): Penetration of danofloxacin into tissues of the respiratory and gastrointestinal tract in calves. XVII World Buiatrics Congress. XXV American Association of Bovine Practitioners Conference, St. Paul, Minnesota, USA, August 31- September 4, 1, 102-107.

Friis, C., N. Gyrd-Hansen, P. Nielsen, C.-E. Olsen & F. Rasmussen (1984a): Pharmacokinetics and metabolism of sulphadiazine in neonatal and young pigs. Acta pharmacologica et toxicologica 54, 321-326.

Friis,C., N. Gyrd-Hansen, P. Nielsen, L. Nordholm & F. Rasmussen (1984b): Pharmacokinetics and metabolism of trimethoprim in neonatal and young pigs. Pediatric Pharmacology 4, 231-238.

Friis, C., Erhardsen, E., Madsen, E.B., Nielsen, P. & Raun, K. (1991): Respiratory tract distribution and bioavailability of spiramycin in calves. American Journal of Veterinary Research, 52, 1269-1273.

Gips, M. & S. Soback (1996): Norfloxacin nicotinate pharmacokinetics in unweaned and weaned calves. Journal of veterinary Pharmacology and Therapeutics, 19, 130-134.

Johnston, P.I., M. Lavery & J.C. Braidwood (1990): Penicillins: Stability and efficacy in feed. Pig Veterinary Journal, 24, 65-71.

Kilroy, C.R., W.F. Hall, D.P. Bane, R.F. Bevill & G.D. Koritz (1990): Chlortetracycline in swine - bioavailability and pharmacokinetics in fasted and fed pigs. Journal of veterinary Pharmacology and Therapeutics, 13, 49-58.

Kniffen, T.S., D.P. Bane, W.F. Hall, G.D. Koritz & R.F. Bevill (1989): Bioavailability, pharmacokinetics and plasma concentrations of oxytetracycline hydrochloride fed to swine. American Journal of Veterinary Research, 50, 518-521.

Küng, K. & M. Wanner (1994): Pharmakokinetik von Baytril® (Enrofloxacin) beim Hund. Schweizer Archiv für Tierheilkunde, 136, 329-334.

Küng, K., R. Racine & M. Wanner (1994): Einfluß der Futterzubereitung (trocken vs. suppig) aus die Pharmakokinetik der Antibiotika Oxytetrazyklin und Sulfadoxin beim Ferkel. Tierärztliche Umschau, 49, 172-177.

Luthman, J., S.O. Jacobsson, B. Bengtsson & C. Korpe (1989): Studies on the bioavailability of tetracycline hydrochloride after oral administration to calves and pigs. Journal of Veterinary Medicine A, 36, 261-268.

Nielsen, P. & F. Rasmussen (1975): Trimethoprim and sulphadoxine in swine. Half-lives, volume of distribution and tissue concentrations. Zentralblatt für Veterinär-Medizin A, 22, 564-571.

Palmer, G.H., R. Bywater & A. Stanton (1983): Absorption in calves of amoxicillin, ampicillin and oxytetracycline given in milk replacer, water or an oral rehydration formulation. American Journal of Veterinary Research, 44, 68-71.

Petzinger, E. (1991): Gyrasehemmstoffe, ein neue Klasse von Chemotherapeutika. Tieräarztliche Praxis, 19, 14-20.

Richez, P., B. Dellac & R. Froyman (1994): Pharmacokinetics and bioavailability of enrofloxacin in pigs after single and repeated in-feed medication with Baytril I.E.R. 2.5%®, Proceedings of the 6th international EAVPT Congress, Edinburgh, pp. 207-208.

Salmon, S.A., J.L. Watts, C.A. Case, L.J. Hoffman, H.C. Wegener & R.J. Yancey (1995): Comparison of MICs of ceftiofur and other antimicrobial agents against bacterial pathogens of swine from the United States, Canada and Denmark. Journal of Clinical Microbiology, 33, 2435-2444.

Soback, S., B. Kurtz & G. Ziv (1987): Pharmacokinetics of phenoxymethylpenicilin (Penicillin V) in calves. Journal of veterinary Pharmacology and Therapeutics, 10, 17-22.

Scheer, M. (1987): Concentrations of active ingredient in the serum and in tissues after oral and parenteral administration of Baytril. Veterinary Medical Review, 2, 90-99.

Sutter, H.-M., J. Engeli, B. Schneider, J.-L. Riond & M. Wanner (1992): Pharmacokinetics and bioavailability of spiramycin in pigs. Veterinary Record, 130, 510-513.

Sutter, H.-M., J.-L. Riond & M. Wanner (1993): Comparative pharmacokinetics of aditoprim in milk-fed and conventionally fed calves of different ages. Research in Veterinary Science 54, 86-93.

Thadepalli, H., S. K. Chuah, C. D. Thadepalli & A. K. Mandal (1991): Antimicrobial activity of intravenous quinolones on the intestinal microflora in dogs. Chemotherapy, 37, 6-14.

Yoshida, M., S. Yonezawa, H. Nakamura, H. Azechi, N. Terakado & T. Horiuchi (1971): Residue dietary chlortetracycline and spiramycin in blood, muscles and liver of growing chicks. Japanese Poultry Science, 8, 94-102.

Yu, D.K., A.T. Elvin, B. Morrill, L.S. Eichmeier, R.C. Lanman, M.B. Lanman & D.H. Giesing (1990): Effect of food coadministration on 5-aminosalicylic acid oral suspension bioavailability. Clinical Pharmacology and Therapeutics, 48, 26-33.

Kilde: Dansk Veterinærtidsskrift nr. 11, 1. juni 1997, 80. årgang side 495-501

Fodringens indflydelse på den orale biotilgængelighed af antibiotika/kemoterapeutika hos grise